当治疗型输液用卤化丁基橡胶瓶塞的开发应用

治疗型输液用卤化丁基橡胶瓶塞的开发应用

根据国食药监注[2005]13号文件，各种治疗型输液用卤化丁基橡胶瓶塞在2006年1月1号起开始全面使用。根据文件精神，我公司在前期和有关输液制剂厂家进行了合作，在开发治疗型输液用丁基胶塞方面做了一些工作，现把一些体会写出来，供大家参考。

一、治疗型输液品种的分类

奎诺酮类抗菌药：氧氟沙星、诺氟沙星、左氧沙星、加替沙星等；

抗真菌药：氟康唑、咪康唑等；

抗滴虫病药：甲硝唑、替硝唑等；

抗病毒药：利巴韦林、阿昔洛韦等；

抗生素类治疗型药：阿奇霉素等；

其他类：在抗肿瘤药物中，抗代谢类药物，如：氟尿嘧啶；其他类抗肿瘤药物，如：昂丹司琼。

二、药品构效分析及输液丁基胶塞试验开发情况

1.喹诺酮类药物

此类药物是20世纪70年代崛起的新药，因具有优异的抗感染作用，已成为近10年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。

在喹诺酮类药物中， 分子结构中含有—F、—C=O、—COOH、哌嗪基等活性基团；在喹诺酮类药物结构中，三、四位为羧基和酮羰基，极易和金属离子钙、镁、铁、锌等形成鳌合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，引起各种副作用；分子结构中羧基和哌嗪基的存在使喹诺酮类药物具有酸性和碱性，所以为可以溶于酸性和碱性的药物，而在中性溶液中溶解度较少。喹诺酮类药物结构中7位的哌嗪环在酸性条件下，很容易代谢失活。

根据喹诺酮类药物的分每一年都迈上1个新台阶子构效特点，在配方设计时充分考虑到这种因素，使配方组分简单，原材料纯度高，硫化体系简洁，胶塞萃取液中不含锌，其中钙、铅、铁、铝、镁离子含量均小于0.5ppm，测胶塞的萃取液PH变化值小于0.2。送样品到一家合资企业，在左氧氟沙星注射液六个月的稳定性实验中，最终结果是：性状和澄明度均符合规定；溶液的颜色：通过450nm处吸收度为0.01（其企业标准为0.05）；有关物质0.3%（其标准1.0%）。

2.复方氨基酸注射液

在另雷蒙德公司预计将开始在田纳西州橡树岭建立新型商业碳纤维装备外一家输液企业中，做复方氨基酸注射液18AA的加速实验，对1、2、3、6个月的稳定性进行考察，符合质量要求。

经长期验证，用AX100配方生产的输液产品在喹诺酮类抗菌除首次检定外药和氨基酸类营养型输液药品中长期稳定性较好。

3. 抗滴虫病类药

甲硝唑、替硝唑属含氮杂环的化合物，具有碱性，在酸性环境中溶解；在一些杂质存在下，易生成盐类黄色沉淀。同时，锌与盐酸可将所含的硝基还原为氨基，易发生重氮化偶合反上下钳口拉紧后应；同时据有关输液厂家介绍，甲硝唑与替硝唑在常温下易结晶，这些结晶在常温下无法自行溶解，需加热后才能溶解，很容易被转化为可见异物（如：小白点）检出，所以推荐非常规硫化体系超洁净配方AX101在此类药品上使用。

AX101配方经与EXXON公司人员共同试验，和国外丁基胶塞进行加速试验平行比较，性能优异；同时送予国内某药厂做六个月稳定性试验，结果良好。由于该配方使用瓶塞专用超净溴化丁基橡胶，采用非常规硫化剂，促进剂含量低，胶塞洁净度更高，该配方适应面广，但成本稍高。

4.其他

（1）阿奇霉素类含有十五元环化合物，具有更强的碱性；

（2）氟尿嘧啶氯化钠注射液在空气中及小溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠小溶液中不稳定，在强碱中易开环反应；

（3）抗病毒类药物，如：阿昔洛韦葡萄糖注射液，利巴韦林葡萄糖注射液，抗真菌类药物，如：氟康唑氯化钠注射液等。

我公司也正在用AX101配方的产品，并和相关输液厂家一起做上述药品的稳定性试验。

三、小结

治疗型输液药品因本身的构效原因，活性基团多，所以对与之配套的丁基胶塞要求会更高，输液制剂厂家和丁基胶塞厂家应联手攻关，发挥各自的优势，弄清治疗型输液药品本身的构效特点，使用洁净简明的硫化体系，高纯度的原材料，先进科学的配方设计理念，确保丁基胶塞的内在洁净度。同时，丁基胶塞厂家和输液制剂厂家应各自搞好各自环境现场管理，减少可见异物产生的几率，这对提高产品的质量稳定至关重要。

来源:包装材料与容器》